황화물이성질화효소(Protein disulfideisomerase)와 심혈관질환, integrin

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단백질 2 황화물이성질화효소(Protein disulfide
isomerase)의 심혈관질환에 미치는 영향
조재형, jaehyung.cho@wustl.edu
Department of Medicine and Department of Pathology and Immunology
Washington University School of Medicine

 

 

본 글은 해당 리포트를 요약하여 작성되었습니다.

 

PDI(Protein disulfideisomerase)

 

1) endoplasmic reticulum(ER)에 존재하며 단백질의 folding에 필수적임.

2) 세포가 활성화되면 세포 밖으로 분비된다. 

  - 세포막에 존재하는 단백질, 혈액 중 존재하는 단백질과 결합 -> disulfide bonds를 변화시켜 그 기능을 조절

3) 혈소판-호중구의 응집력을 증가시키는 역할

  - 혈전

4) Mammals의 경우는 21 PDI family member 효소들이 알려져 있다[2]

5) PDI는 4개의 domain structures(a, b, b’, a’)를 가지고 U-shape을 이루고 있는데, a와 a’ domains에는 1개의 TrpCysGlyHisCysLys residue를 포함하고 있다. 이 vicinal dithiol group은 주위 환경의 redox 변화에 따라서 산화(oxidation) 또는 환원(reduction) 상태로 존재하여, 산화제(oxidase) 또는 환원제(reductase) 활성을 나타내게 된다. 한 예로 ER은 산화적 환경이어서 단백질의 folding 과정에서 PDI가 산화제 역할을 할 수 있다. b’ domain은 hydrophobic residues가 많이 존재하며, 단백질 folding이 일어나기 위해서 결합하는 site이다.

 

Active site TrpCysGlyHisCysLys residue가 환원되면 단백질이 결합하는 pocket 입구의 길이가 28Å이며, 산화된 형태는 40Å으로 넓어진다[3]. 따라서 folding을 위한 단백질의 결합이 좀 더 쉬워진다(그림 1). 또한 PDI가 C-terminus에는 LysAspGluLeu라는 ER retention sequence를 가지고 있어 ER에 존재할 수 있게 된다.

 

출처: 단백질 2 황화물이성질화효소(Protein disulfide isomerase)의 심혈관질환에 미치는 영향 조재형, jaehyung.cho@wustl.edu Department of Medicine and Department of Pathology and Immunology Washington University School of Medicine

 

 

최근 연구 결과에 따르면 actin polymerization이 PDI의 분비에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다

 

** 가장 많은 연구가 이루어진 혈소판에서 분비된 PDI

 

* PDI가 혈관의 damage를 입으면 혈액 내로 분비된다는 것을 확인하였고, 기능억제 항체를 mouse에 주입할 경우 혈전생성이 감소한다는 것을 보고하였다[10].

 

* 혈소판이 활성화될 때 분비된 PDI가 혈소판 바깥에 존재하는 혈소판 응집에 중요한 수용체의 기능을 조절한다

 

* PDI가 혈소판에만 특이적으로 존재하는 glycoprotein Ibα(GPIbα)의 기능을 조절, GPIbα는 혈소판이 혈관의 상처가 난 부위로 모여들 때, 상처 부위에 있는 von Willebrand factor(vWF)에 결합하여 혈소판이 상처 부위에 부착되는 것을 도와주는 중요한 수용체이다. GPIbα에는 3개의 intrachain disulfide bonds가 있는데, 연구자들이 발견한 것은 PDI가 GPIbα에 직접 결합하여 첫 번째(Cys4-Cys17)와 두 번째(Cus209-Cys248) disulfide bonds를 cleavage하여 GPIbα의 형태를 바꾸고, vWF 와의 결합력을 증가시킨다는 것이다.

 

* 혈소판은 염증과정에서도 아주 중요한 역할을 하는데, 그 한가지 기전으로 혈소판의 GPIbα가 백혈구에 존재하는 αMβ2 integrin에 결합하여 상호간에 응집이 일어나고 백혈구를 더 활성화시킨다는 것이다.

 

 

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integrin - leukocyte

ER09-145-Leukocyte-759466.pdf

0.34MB

Leukocyte <-> Intergrin signaling 

 

 

 

위의 기전을 이해함을 통해 개발할 수 있는 약물

 

Abxicimab - 혈소판과 인테그린의 응집을 억제하여 혈전증 부작용 막기 위해 사용됨.